孕前與孕期甲狀腺功能異常患者的篩查與防治研究

甲狀腺激素是在人體的發(fā)育和生長過程中起著重要的作用，尤其是胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，若妊娠期出現(xiàn)甲狀腺激素分泌不足可增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊高癥、胎盤早剝等不良妊娠事件的發(fā)生率，還可能導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。近年來，由于臨床上對(duì)妊娠期甲狀腺疾病篩查的重視度不斷提高，妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，因此加強(qiáng)孕前和孕期的甲狀腺篩查力度、擴(kuò)大篩查的范圍，并對(duì)孕前與孕期采用不同的防治方法，是保障母嬰健康，減少新生兒缺陷的有效手段。本文就甲狀腺疾病的篩查方法以及防治方法進(jìn)行討論。

標(biāo)簽：甲狀腺功能異常；孕前；孕期；篩查；防治

妊娠期甲狀腺疾病的臨床癥狀和體征具有復(fù)雜性、多樣性的特點(diǎn)，而且還不具有特異性，特別是發(fā)生在妊娠早期時(shí)，很容易被孕早期的生理現(xiàn)象所掩蓋，造成漏診誤診，影響治療[1]，是近十幾年來以來婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)界與內(nèi)分泌學(xué)界所重點(diǎn)進(jìn)行研究的熱點(diǎn)。因此加大臨床治療的力度，并根據(jù)不同時(shí)期甲狀腺功能異常產(chǎn)生的結(jié)果總結(jié)相應(yīng)的防治方法。

1孕前與孕早期甲狀腺疾病篩查方法

1.1篩查范圍的選擇

據(jù)相關(guān)資料顯示，國外采用高危人群篩查策略有30%的甲減婦女漏診，而國內(nèi)采用高危人群篩查策略被漏診的甲減婦女高達(dá)80%[2]。因此為了保證篩查的全面性，除了對(duì)有甲狀腺疾病史、甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺家族病史、甲狀腺腫、甲狀腺抗體陽性的婦女、有甲減的癥狀或臨床表現(xiàn)的婦女、不孕不育的婦女、進(jìn)行過頭部放射治療的婦女、BMI>40 kg/m2的肥胖癥患者、1型糖尿病患者、白癜風(fēng)患者、腎上腺功能減退患者、甲旁亢患者、萎縮性胃炎患者、惡性貧血患者、系統(tǒng)性硬化癥患者、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、干燥綜合征患者、30歲以上婦女、有服用胺碘酮或者鋰進(jìn)行治療的婦女、以及碘放射性造影劑暴露的婦女等高危人群進(jìn)行篩查外，可以對(duì)每一個(gè)孕前以及孕早期的婦女進(jìn)行篩查，盡量擴(kuò)大篩查范圍[3]。

1.2孕期甲狀腺參考指標(biāo)的選擇

妊娠期間甲狀腺功能會(huì)出現(xiàn)一系列的變化，因此不能采用非孕期的甲狀腺功能標(biāo)準(zhǔn)去進(jìn)行評(píng)估，需要建立適用的相關(guān)指標(biāo)參考范圍[4]。目前根據(jù)我國的現(xiàn)狀篩查指標(biāo)主要選用的有血清TSH、FT4、TPOAb等，而篩查時(shí)機(jī)最好在懷孕前進(jìn)行篩查，已懷孕婦女則需要在妊娠8 w以前進(jìn)行篩查[5]。妊娠甲狀腺指標(biāo)的參考范圍確定是保證篩查準(zhǔn)確性的關(guān)鍵。目前常用的參考值確定方法主要有參照相關(guān)指南推薦的參考值或者本院或者本地區(qū)的妊娠參考值兩種方式[6]。因?yàn)檎Ｈ巳旱募谞钕俟δ軙?huì)受所在地區(qū)的碘營養(yǎng)狀態(tài)以及所用的檢測(cè)試劑和方法的影響，因此采用指南推薦的參考值并不一定適合。建議可以依照NACB的標(biāo)

準(zhǔn)確定本地區(qū)或者本院的參考值范圍[7]。

2篩查早孕期甲狀腺功能的必要性

2.1孕期甲狀腺疾病高危人群

通過2012年制定的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，其主要有甲狀腺手術(shù)史或者是疾病史，或碘治療史，甲狀腺腫，甲狀腺疾病家族史，甲狀腺自身抗體為陽性，甲狀腺功能減退，1型糖尿病，不孕婦女，體重指數(shù)在40 kg/m2、年齡>30歲的肥胖癥婦女，利用碘酮進(jìn)行治療且最近碘造影劑在外面暴露的婦女，曾有過人工流產(chǎn)和早產(chǎn)史的婦女，以及那些在碘十分缺乏地區(qū)生活過的婦女等。此外，還包括系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、腎上腺功能減退癥等其他自身免疫疾病。通過對(duì)上述人群的篩查，發(fā)現(xiàn)大約有30%～80%左右的甲狀腺功能亢進(jìn)癥、亞臨床甲減和甲亢的漏診，根據(jù)成本效益的分析結(jié)果顯示，整個(gè)妊娠人群的篩查比不篩查的情況優(yōu)，這項(xiàng)指南普遍適用于那些有條件的醫(yī)院或者婦幼保健部門等篩查甲狀腺功能。

2.2確定孕期甲狀腺功能的參考指標(biāo)

孕期甲狀腺的相關(guān)激素與自身抗體水平會(huì)發(fā)生一系列的變化，血清甲狀腺指標(biāo)的參考值在一定程度上也會(huì)相應(yīng)的發(fā)生改變，為此在孕期需要將特異性的血清甲狀腺指標(biāo)的具體參考范圍有效的建立起來。本地區(qū)試劑的檢測(cè)情況與碘營養(yǎng)的具體情況在很大程度上會(huì)對(duì)本地區(qū)正常人群甲狀腺指標(biāo)測(cè)定值造成嚴(yán)重的影響，因此每個(gè)醫(yī)院需要將本地區(qū)正處于妊娠期的游離T4與甲狀腺激素建立起來，作為一個(gè)參考值。同時(shí)，正常妊娠除了會(huì)造成生理性的改變以外，還會(huì)促使孕早、中、晚期需要有其各自 TSH 和 FT4 參考值范圍，根據(jù)我國指南和美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA） 推薦建立妊娠3 期（孕早期、孕中期、孕晚期）的特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考值，參考值制定方法采取美國國家生化研究院（NACB） 推薦的方法，參考值范圍是2.5～97.5 th。參考值范圍本身的合理性在一定程度上有助于對(duì)婦女的甲狀腺功能進(jìn)行正確的評(píng)估，在此基礎(chǔ)上才能有針對(duì)性的根據(jù)孕前與孕期制定出科學(xué)合理的防治策略，進(jìn)而孕前與孕期等方面的保健工作才能做好。

3各個(gè)時(shí)段甲狀腺異常的防治方法

3.1孕前的甲狀腺異常防治方法

3.1.1孕前檢查甲減患者 臨床上常用的方法為采用左甲狀腺素進(jìn)行替代治療，使TSH保持在可懷孕的正常范圍內(nèi)，一般以0.1～1.5 mU/L最為理想，懷孕后仍需定期檢查TSH、FT4水平，一但發(fā)現(xiàn)異常要及時(shí)調(diào)整治療策略[8]。

3.1.2亞臨床甲減患者 而對(duì)于孕齡期婦女檢查出亞臨床甲減，可以適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充鐵劑、維生素B12、葉酸等，或者暫時(shí)不做處理，進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，待妊娠后根據(jù)孕早期的相關(guān)指標(biāo)參考值進(jìn)行評(píng)估后，給予恰當(dāng)?shù)奶幚矸椒ā?p>3.1.3甲亢患者 “甲亢”是甲狀腺功能亢進(jìn)癥簡(jiǎn)稱，臨床上有80%的甲亢因彌漫性毒性甲狀腺腫引起的，是一種自身免疫系統(tǒng)疾病[9]。甲狀腺病毒可能會(huì)引起流產(chǎn)、妊高癥、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常、極低體重兒、死胎以及孕產(chǎn)婦心衰等嚴(yán)重的不良妊娠時(shí)間，危害孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的生命，因此建議先暫停孕育計(jì)劃，先對(duì)甲亢進(jìn)行治療，康復(fù)或者病情控制穩(wěn)定后再考慮妊娠事宜。對(duì)于病情較輕的患者可以采用藥物進(jìn)行治療，抗甲狀腺藥物有兩種-咪唑類和硫氧嘧啶類，臨床常見的有甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶，但有相關(guān)報(bào)道稱甲巰咪唑可能會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形，因此不建議使用，用藥過程中要注意用藥的不良反應(yīng)[10-11]。不管患者采用何種方式進(jìn)行治療，均需要提醒患者6個(gè)月內(nèi)不宜受孕。3.2孕期甲狀腺異常防治方法

3.2.1孕早期甲減患者的治療方法 甲狀腺激素是人體生長發(fā)育過程中不可缺少的激素之一，尤其是在懷孕的前半期，母體甲狀腺是胎兒所需的甲狀腺激素唯一來源，母體甲狀腺激素的輕微缺乏都可以導(dǎo)致胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆的損傷，同樣也會(huì)對(duì)胎兒的視力造成影響，而且甲減還會(huì)引發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤早剝等不良妊娠事件。因此對(duì)于孕期的甲減一定要早發(fā)現(xiàn)早治療。

最佳的方式為采用左甲狀腺素L-T4進(jìn)行TH替代治療，并且要盡快盡早使甲狀腺激素恢復(fù)并維持在正常水平。而對(duì)于孕前發(fā)現(xiàn)甲減在進(jìn)行治療過程中意外妊娠的患者，為了減少患者出現(xiàn)不良事件的發(fā)生率應(yīng)當(dāng)在患者可承受的范圍內(nèi)，增加藥量，使患者的甲狀腺激素水平盡早達(dá)到正常水平，減少對(duì)胎兒的損害，一般增加25%左右為宜，治療目標(biāo)以本院或者本地區(qū)設(shè)置的參考值范圍為參照標(biāo)準(zhǔn)]。

3.2.2孕早期亞甲減患者的治療方法 孕早期發(fā)現(xiàn)亞甲減患者時(shí)，具體的處理方法要結(jié)合患者的TPOAb檢測(cè)結(jié)果，確定相關(guān)的處理方法。若結(jié)果為陽性時(shí)，建議及時(shí)采用TH替代方法進(jìn)行干預(yù)治療。但對(duì)于TPOAb檢測(cè)結(jié)果為陰性的患者是否需要接受治療或者采取何方式進(jìn)行治療并沒有明確的定論，而對(duì)于TH替代治療是否會(huì)影響TPOAb檢測(cè)結(jié)果為陰性亞甲減患者的妊娠結(jié)局，也缺乏有利的臨床依據(jù)支持，因此可以征詢患者的意愿是否要進(jìn)行TH替代治療。

3.2.3孕早期甲亢患者的治療方法 孕期的甲亢治療難度較孕前明顯增加，放射碘對(duì)孕婦和哺乳婦女是絕對(duì)禁忌的。而手術(shù)治療也需要有合適的時(shí)機(jī)，所以對(duì)于妊娠期甲亢的治療主要以抗甲狀腺藥物治療為主。主要有甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶，但有報(bào)道稱甲巰咪唑可能導(dǎo)致胎兒畸形因此要慎用?；颊咴谥委熯^程中要定期做檢測(cè)，治療初期以1次/2 w為宜，之后可以延長至1次/2～4 w，隨著患者的臨床癥狀和甲狀腺功能改善應(yīng)逐漸減少藥量，患者采用最小劑量維持甲狀腺功能數(shù)周后，可以停藥，但停藥后要加強(qiáng)檢測(cè)，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)要及時(shí)再次進(jìn)行藥物治療。

綜上所述，為減少不良妊娠事件的發(fā)生，應(yīng)加大孕前和孕早期的甲狀腺疾病篩查力度，對(duì)于已發(fā)病的婦女進(jìn)行及時(shí)合理的處理措施，是較為有效的方法。建議孕前，婦女能夠?qū)⒆陨淼臋C(jī)體調(diào)整到最佳的狀態(tài)下再進(jìn)行受孕，如果已經(jīng)懷孕則需要對(duì)其機(jī)體進(jìn)行合理的調(diào)整，并且更多的防治方法還需要更多的相關(guān)人員進(jìn)

行長期的、持續(xù)的研究和總結(jié)。

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