*CN103127010A*

(10)申請(qǐng)公布號(hào)(10)申請(qǐng)公布號(hào) CN 103127010 A(43)申請(qǐng)公布日 2013.06.05

(12)發(fā)明專利申請(qǐng)

(21)申請(qǐng)?zhí)?201210084203.4(22)申請(qǐng)日 2012.03.19

(71)申請(qǐng)人迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司

地址2205 山東省威海市經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)青

島南路1號(hào)

申請(qǐng)人迪沙藥業(yè)集團(tuán)山東迪沙藥業(yè)有限公

司

威海迪素制藥有限公司

威海威太醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司(72)發(fā)明人龍連清 王寅峰 岳麗萍(51)Int.Cl.

A61K 9/20(2006.01)A61K 31/4184(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 9/12(2006.01)

權(quán)利要求書1頁 說明書3頁權(quán)利要求書1頁 說明書3頁

()發(fā)明名稱

一種穩(wěn)定的坎地沙坦酯片劑組合物(57)摘要

本發(fā)明涉及一種坎地沙坦酯片劑組合物及制備方法，其特征是單位劑量的組合物中由坎地沙坦酯C型晶體8mg，羥丙纖維素12mg，乳糖55mg，淀粉15mg，微晶纖維素30mg，羧甲基纖維素鈉0.7mg，硬脂酸鎂1.2mg組成，片的硬度在2.20～2.60kg范圍。其制備方法的特征是坎地沙坦酯C型晶體不參與制粒，制片壓力在10～35千牛。

CN 103127010 ACN 103127010 A

權(quán) 利 要 求 書

1/1頁

1.一種坎地沙坦酯片劑組合物，其特征是單位劑量的組合物中由坎地沙坦酯C型晶體8mg，羥丙纖維素12mg，乳糖55mg，淀粉15mg，微晶纖維素30mg，羧甲基纖維素鈉0.7mg，硬脂酸鎂1.2mg組成，片的硬度在2.20～2.60kg范圍。

2.權(quán)利要求1所述坎地沙坦酯片劑組合物的制備方法是：第一步按處方稱量輔料，過120目篩；

第二步將處方量的羧甲基纖維素鈉加入適量的95％乙醇中，攪拌至全部溶解，然后加入適量的純化水，攪拌均勻，配制成含羧甲基纖維素鈉1％的50％乙醇溶液作為粘合劑，備用；

第三步將處方量的羥丙纖維素、乳糖、淀粉、微晶纖維素依次加入濕法制粒機(jī)中干混，然后緩慢加入已配制好的粘合劑，濕混，制得軟材；

第四步制粒，然后將軟材加入搖擺顆粒機(jī)進(jìn)料口開動(dòng)機(jī)器制粒，烘干；第五步整粒；

第六步加入處方量的坎地沙坦酯、硬脂酸鎂，混勻，旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的液壓范圍在10～35千牛，壓片。

3.權(quán)利要求2所述坎地沙坦酯片劑組合物的制備方法，其特征是壓片機(jī)的液壓范圍在15～30千牛壓片。

4.權(quán)利要求2所述坎地沙坦酯片劑組合物的制備方法，其特征是壓片機(jī)的液壓范圍在20～30千牛壓片。

5.權(quán)利要求2所述坎地沙坦酯片劑組合物的制備方法，其特征是壓片機(jī)的液壓范圍在25千牛壓片。

2

CN 103127010 A

說 明 書

一種穩(wěn)定的坎地沙坦酯片劑組合物

1/3頁

技術(shù)領(lǐng)域

[0001]

本發(fā)明涉及一種坎地沙坦酯C型晶體片劑組合物及制備方法，該組合物用于高血

壓癥的治療。

背景技術(shù)

[0002] 坎地沙坦酯是日本武田公司研發(fā)的降壓藥物，化學(xué)名稱：(±)-1-[[(環(huán)己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)-[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式：C33H34N6O6，分子量：610.66，用于治療原發(fā)性高血壓。[0003] 坎地沙坦酯為白色或類白色粉末，溶于甲醇，不溶于水。用于制作片劑組合物的C型晶體單獨(dú)放置對(duì)溫度、水汽和光都穩(wěn)定，但該晶型若受較大力擠壓碰撞或濕熱的影響，晶型易發(fā)生改變，按常規(guī)方法制成組合物片劑組合物后，其活性組分有關(guān)物質(zhì)呈逐步升高趨勢(shì)，坎地沙坦酯含量呈下降趨勢(shì)。中國(guó)專利CN1047518C，CN1044088C公開了坎地沙坦酯的C型晶體與熔點(diǎn)大約在20～90℃的油性化合物特別是聚乙二醇形成的穩(wěn)定的組合物。中國(guó)專利200810020603.2公開了坎地沙坦酯與磷脂的組合物，將坎地沙坦酯嵌入或者包裹在磷脂雙分子層中心疏水層中可以制備穩(wěn)定的組合物；中國(guó)專利201110203975.0公開了用聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯聚合物，該方法工藝操作難度大，耗時(shí)長(zhǎng)；中國(guó)專利200910016928.8公開了一種不含聚乙二醇的干法壓片方法，工藝操作難度大。[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的是向人們提供一種穩(wěn)定的坎地沙坦酯片劑組合物，并提供該片劑組合物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容：

[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種坎地沙坦酯片劑組合物，其特征是單位劑量的片中由坎地沙坦酯C型晶體8mg，羥丙纖維素12mg，乳糖55mg，淀粉15mg，微晶纖維素30mg，羧甲基纖維素鈉0.7mg，硬脂酸鎂1.2mg組成，片的硬度在2.20～2.60kg范圍。[0006] 本發(fā)明片劑組合物的制備方法特征是：坎地沙坦酯C型晶體不參與濕法制粒和干燥，壓片時(shí)壓片機(jī)壓力控制在15～30千牛范圍。具體步驟是：[0007] 第一步 按處方稱量輔料，過120目篩。

[0008] 第二步 將處方量羧甲基纖維素鈉加入適量的95％乙醇中，攪拌至全部溶解，然后加入適量的純化水，攪拌均勻，配制成含羧甲基纖維素鈉1％的50％乙醇溶液(w/w)，作為粘合劑，備用。

[0009] 第三步 將處方量的羥丙纖維素、乳糖、淀粉、微晶纖維素依次加入濕法制粒機(jī)中干混。然后緩慢加入規(guī)定量的已配制好的粘合劑，濕混，制得軟材。[0010] 第四步 制粒，然后將軟材加入搖擺顆粒機(jī)進(jìn)料口開動(dòng)機(jī)器制粒，烘干。第五步 整粒。

[0012] 第六步 加入處方量的坎地沙坦酯、硬脂酸鎂，混勻，壓片，沖模使用直徑7mm淺凹沖頭，速度為8圈/分，調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的液壓至10～35千牛。

[0011]

3

CN 103127010 A[0013]

說 明 書

2/3頁

本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案是活性成分坎地沙坦酯不參與濕法制粒干燥和壓片時(shí)旋

轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓力控制在20～30千牛范圍。

[0014] 本發(fā)明的有益效果一是通過使用外加法制粒技術(shù)和調(diào)整制片壓力，最大限度地避免了坎地沙坦酯C型晶體在制備過程中因受擠壓碰撞而引起晶型轉(zhuǎn)變；二是外加法制粒避免了坎地沙坦酯C型晶體在制備過程中不因濕、熱的影響而造成有關(guān)物質(zhì)的升高，這樣既能保證片劑組合物外觀合格，滿足脆碎度要求，又能保證坎地沙坦酯片有很好的穩(wěn)定性；三是提供了一種穩(wěn)定的坎地沙坦酯C型晶體片劑組合物，該片劑組合物制備工藝簡(jiǎn)單易行，有意想不到的穩(wěn)定性。

[0015] 實(shí)施例1 坎地沙坦酯C型晶體8.000g，羥丙纖維素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纖維素30.000g，羧甲基纖維素鈉0.700g，硬脂酸鎂1.200g，按以下方法制成1000片。

[0016] 第一步 按處方稱量輔料，過120目篩。

[0017] 第二步 將處方量羧甲基纖維素鈉加入適量的95％乙醇中，攪拌至全部溶解，然后加入適量純化水，攪拌均勻，配制成含羧甲基纖維素鈉1％的50％乙醇溶液(w/w)作為粘合劑，備用。

[0018] 第三步 將處方量的羥丙纖維素、乳糖、淀粉、微晶纖維素依次加入濕法制粒機(jī)中干混，攪拌混合5分鐘。然后緩慢加入規(guī)定量的已配制好的粘合劑，濕混，攪拌混合3分鐘，制得軟材。

[0019] 第四步 制粒。然后將軟材加入搖擺顆粒機(jī)進(jìn)料口開動(dòng)機(jī)器制粒，烘干。[0020] 第五步 整粒。

第六步 加入處方量的坎地沙坦酯、硬脂酸鎂，混勻，使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，沖模

使用直徑7mm淺凹沖頭，速度為8圈/分，調(diào)節(jié)液壓至10千牛。

[0022] 按照中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)量片硬度為2.20kg。[0023] 實(shí)施例2 坎地沙坦酯C型晶體8.000g，羥丙纖維素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纖維素30.000g，羧甲基纖維素鈉0.700g，硬脂酸鎂1.200g，制成1000片。按實(shí)施例1的方法制備，不同的是壓片壓力是35千牛。

[0024] 按照中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)量片硬度為2.60kg。[0025] 實(shí)施例3 坎地沙坦酯C型晶體8.000g，羥丙纖維素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纖維素30.000g，羧甲基纖維素鈉0.700g，硬脂酸鎂1.200g，制成1000片。按實(shí)施例1的方法制備，不同的是壓片壓力是30千牛。

[0026] 按照中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)量片硬度為2.52kg。[0027] 實(shí)施例4 坎地沙坦酯C型晶體8.000g，羥丙纖維素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纖維素30.000g，羧甲基纖維素鈉0.700g，硬脂酸鎂1.200g，制成1000片。按實(shí)施例1的方法制備，不同的是壓片壓力是25千牛。

[0028] 按照中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)量片硬度為2.46kg。[0029] 實(shí)施例5 坎地沙坦酯C型晶體8.000g，羥丙纖維素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纖維素30.000g，羧甲基纖維素鈉0.700g，硬脂酸鎂1.200g，制成1000片。按實(shí)施例1的方法制備，不同的是壓片壓力是20千牛。

[0030] 按照中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)量片硬度為2.33kg。

[0021]

4

CN 103127010 A[0031]

說 明 書

3/3頁

對(duì)照例1坎地沙坦酯C型晶體8.000g，羥丙纖維素12.000g，乳糖55.000g，淀粉

15.000g，微晶纖維素30.000g，羧甲基纖維素鈉0.700g，硬脂酸鎂1.200g，制成1000片。按實(shí)施例1的方法制備，不同的是壓片壓力是40千牛。

[0032] 按照中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)量片硬度為2.71kg。[0033] 對(duì)照例2 坎地沙坦酯C型晶體8.000g，羥丙纖維素12.000g，乳糖55.000g，淀粉15.000g，微晶纖維素30.000g，羧甲基纖維素鈉0.700g，硬脂酸鎂1.200g，制成1000片。按實(shí)施例1的方法制備，不同的是壓片壓力是45千牛。

[0034] 按照中華人民共和國(guó)藥典規(guī)定的方法測(cè)量片硬度為2.83kg。[0035] 試驗(yàn)例1

[0036] 穩(wěn)定性考察。將實(shí)施例1～5的樣品與對(duì)照例1～2的樣品置于恒溫恒濕箱中(20℃)，分別于0月、6月、12月、24月取樣，檢測(cè)項(xiàng)目：坎地沙坦酯含量和有關(guān)物質(zhì)含量。

[0037]

[0038]

表中數(shù)據(jù)表明：對(duì)照例的坎地沙坦酯含量隨著存放時(shí)間的延長(zhǎng)，逐步降低，有關(guān)物質(zhì)隨存放時(shí)間的延長(zhǎng)逐步提高，存放時(shí)間12個(gè)月時(shí)有關(guān)物質(zhì)含量超過1％，超過國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。而實(shí)施例樣品穩(wěn)定，坎地沙坦酯含量與有關(guān)物質(zhì)含量隨時(shí)間的變化不明顯。

5