阿司匹林的合成

一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?p>通過阿司匹林的合成，掌握酯化反應(yīng)和精制原理及基本操作； 熟悉藥物合成實(shí)驗(yàn)裝置的安裝和使用； 掌握水楊酸的限量檢查方法。

二、實(shí)驗(yàn)原理

阿司匹林的合成是以水楊酸為原料，在硫酸催化下，用醋酐乙?；玫?。反應(yīng)式如下：

OHCOOH+(CH3CO)2OH2SO4OCOCH3COOH+CH3COOH

反應(yīng)過程的副產(chǎn)物：

水楊酸會自身縮合，形成一種聚合物，利用阿司匹林和堿反應(yīng)生成水溶性鈉鹽的性質(zhì)，從而與聚合物分離。

存在未反應(yīng)的水楊酸，在最后重結(jié)晶過程中可被除去。水楊酸的存在還較易氧化生成一系列醌式有色物質(zhì)（黃色及藍(lán)至黑色物質(zhì)），這也導(dǎo)致了阿司匹林不穩(wěn)定變色。

三、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備

表1 玻璃儀器及規(guī)格

名稱 量筒 錐形瓶 燒杯 量筒

規(guī)格 100ml 500ml 250ml 5ml

數(shù)量 1 1 2 1

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表2設(shè)備型號及規(guī)格

設(shè)備名稱

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器

電子天平 循環(huán)水真空泵

真空干燥箱 顯微熔點(diǎn)儀

表3 試劑及規(guī)格

名稱 水楊酸 無水醋酸酐 碳酸氫鈉

廠家

天津市福晨化學(xué)試劑廠 廣東汕頭市西隴化工廠 上海聯(lián)誠化工試劑有限

公司

無水乙醇

浙江三鷹化學(xué)試劑有限

司出品

濃硫酸

上海成?；瘜W(xué)工業(yè)有限

公司

濃鹽酸

上海成?；瘜W(xué)工業(yè)有限

公司

分析純

15ml

分析純AR

1.5ml

分析純

適量

規(guī)格 分析純 分析純AR 分析純AR

用量 10g 25ml 10g

型號 DF-101S e=10d SHB-Ⅲ DZF-6020 SGW X-4

廠家

鄭州長城科工貿(mào)有限公司 塞多麗斯科學(xué)儀器有限公司 鄭州長城科工貿(mào)有限公司

上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司 上海精密科學(xué)儀器有限公司

四、實(shí)驗(yàn)操作步驟

1、向干燥的500ml錐形瓶中放入稱量好的水楊酸（10g，0.075mol）、乙酐（25ml、27g、0.265mol），滴入1.5ml濃硫酸，以保鮮膜封口后，輕輕振蕩錐形瓶使完全溶解，在77℃水浴中加熱約20min；(溫度過高則使氣泡產(chǎn)生，很有可能是由于乙酐發(fā)生了分解)

2、移出錐形瓶后，待內(nèi)容物溫?zé)釙r（手摸瓶壁沒有燙感時即可，差不多30-40℃），慢慢加入20~25ml冰水（此時反應(yīng)放熱，甚至沸騰）；平穩(wěn)后再加入200ml水，用冰水浴冷卻1.5h，使結(jié)晶析出；抽濾，用少量冰水洗滌兩次，得阿司匹林的粗品；

3、將阿斯匹林的粗產(chǎn)物移至另一250ml燒杯中，加入125mL飽和NaHCO3（150ml

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水加10g碳酸氫鈉）溶液，攪拌，直至無CO2氣泡產(chǎn)生。然后抽濾，用少量水洗滌，將洗滌液與濾液合并，棄去濾渣。

4、將上述濾液倒入燒杯中（慢慢地分多次倒入），加鹽酸溶液（大約15mL濃鹽酸加入40mL水配置）調(diào)pH為2左右，阿斯匹林復(fù)沉淀析出。用冰水冷卻，令結(jié)晶完全析出后，抽濾，冷水洗滌，壓干濾餅，干燥。

5、阿司匹林的精制：取250ml燒杯，將所得粗品用35%酒精（按95%乙醇：水=1:2配置）水浴50℃溶解，酒精分多次加入，攪拌下加入的酒精的量直到剛好溶解為止，冷卻析晶；抽濾得粗品，測熔點(diǎn)，計(jì)算得率。

五、實(shí)驗(yàn)操作注意事項(xiàng)：

1、酯化反應(yīng)溫度在80度左右，太高乙酰水楊酸易發(fā)生分解,分解溫度為128~135℃。 2、反應(yīng)結(jié)束第一次加冰水時需小心少量多次加入，醋酸酐分解，放熱，蒸汽溢出，最好在通風(fēng)櫥中操作。

3、加入飽和碳酸氫鈉溶液時要一邊加一邊攪拌，會產(chǎn)生大量氣泡，少量多次加完。 4、用鹽酸酸化后，如果沒有固體析出，可測一下pH，最佳為2~2.4.

5、當(dāng)用有機(jī)溶劑重結(jié)晶時，以免溶劑的蒸氣的散發(fā)或火災(zāi)事故的發(fā)生，應(yīng)避免明火，以防著火。

六、實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄和處理 實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象記錄 1.干燥所需要用到的儀器 現(xiàn)象解釋 當(dāng)儀器沒有全部干燥時，會導(dǎo)致醋酐水解成醋酸，從而影響得率 2.加入藥品混合后得混懸液，加保鮮膜封口，這是因?yàn)樗畻钏岜粷饬蛩嵫趸甚交衔?，加保加熱后得淡藍(lán)色澄清溶液 鮮膜封口是因?yàn)闉榱朔乐估锩娴挠袡C(jī)溶劑揮發(fā) 注：文檔可能無法思考全面，請瀏覽后下載，供參考。

3．加少量冰水時沸騰，并呈淡粉色，放出大加冰水后沸騰是因?yàn)榇姿狒獬梢宜釙艧?，蒸氣量的熱，另一個現(xiàn)象就是每次加入冰水時呈現(xiàn)溢出，故最好置于通風(fēng)櫥中操作； 膠狀物質(zhì)，振蕩后膠狀消失。用冰水浴冷卻時，阿司匹林產(chǎn)品微溶于水，結(jié)晶比較困難，故用冰水減有晶體大量析出。 小溶解度。膠狀物質(zhì)即為阿司匹林溶質(zhì)與晶體之間的臨界轉(zhuǎn)換狀態(tài)。當(dāng)溶液過飽和時，則有大量晶體析出 4. 抽濾時用少量冰水洗滌兩次，得阿司匹林粗品，抽濾后得白色晶體，少量多次加入飽和NaHCO3后產(chǎn)生大量氣泡，晶體溶解，剩余粉紅物質(zhì)浮于上層，抽濾后為粉紅濾渣。 之所以用冰水而不用普通蒸餾水洗滌是因?yàn)檎麴s水會溶解部分藥品，用冰水的話溶解度比較小，之所以要洗滌是為了洗下沾在漏斗上的東西；NaHCO3既有利于除去醋酸，也能和阿司匹林和殘余的水楊酸形成可溶性鹽，而高聚物不溶于堿，利用這一性質(zhì)除去高聚物，粉紅色的物質(zhì)即為高聚物； 之所以要少量多次加入則主要是為了使反應(yīng)得更充分 5、加入鹽酸溶液后，產(chǎn)生氣泡，泡沫浮于上鹽酸能中和NaHCO3， 并且能將阿司匹林和水楊酸從層，下層產(chǎn)生晶體。用冰水冷卻，析出晶體后，鹽中釋放出來，從而析出晶體。 冷水洗滌是為了洗抽濾，冷水洗滌，得白色晶體。壓干濾餅，干燥 6. 精制過程中，加入酒精后藥品的溶解速度很快，抽濾后得白色晶體。 7. 經(jīng)熔點(diǎn)測定儀測得熔點(diǎn)為130℃ 去殘余的鹽酸。干燥這步是為了去除殘余的水分和有機(jī)溶劑 假如存在未反應(yīng)的水楊酸，精制將有利于除去。利用35%酒精溶解的時候要邊加邊攪拌，以防加過量，而導(dǎo)致無法冷卻析晶。 阿司匹林的正常熔點(diǎn)為135℃，這說明在精制后得到的阿司匹林仍含有一小部分的雜質(zhì)。

七、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

經(jīng)熔點(diǎn)測定儀測得熔點(diǎn)為130℃，精制后的阿司匹林稱重為5.373g，得率為5.373/10=53.73%；

阿司匹林的產(chǎn)率主要跟以下幾個方面有關(guān)系：

a. 溫度的控制：

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加冰水的過程溫度的控制很關(guān)鍵，本次實(shí)驗(yàn)是采用分次振蕩加入的方法（即加入后振搖錐形瓶），分次是為了防止一次性加入時溫度升得太快且難以快速降溫而導(dǎo)致乙酰水楊酸發(fā)生分解，致使產(chǎn)率過低。振搖一方面是為了散走熱量，另一方面是使殘留的醋酸酐分解反應(yīng)進(jìn)行的比較徹底點(diǎn)。

為使溫度不致上升過快，在加完一次冰水后觸碰瓶壁時感覺不燙手再加入下一次，大致溫度為40-50℃，我認(rèn)為這個降溫時間可以稍延長，但是不應(yīng)過長，過長會導(dǎo)致冰水熔化的過多，達(dá)不到降低溶解度，從而使產(chǎn)品晶體析出來的效果。

b. 反應(yīng)物的用量：

水楊酸是一個雙官能團(tuán)化合物（具有酚羥基與羧基），會發(fā)生兩種酯化反應(yīng)，其中一種就是自身縮合反應(yīng)，為了使酰化反應(yīng)進(jìn)行的程度更大一些，醋酸酐的量應(yīng)該大大過量，同時，它還起著有機(jī)溶劑的作用，且取用醋酸酐的過程會揮發(fā)造成部分損失。本實(shí)驗(yàn)醋酸酐的摩爾量為水楊酸的3.5倍。

c. 質(zhì)子酸的作用：

本來水楊酸分子內(nèi)存在氫鍵，阻礙酚羥基的酰化反應(yīng)，反應(yīng)需加熱至150-160℃才能進(jìn)行，加入少量濃硫酸后，破壞氫鍵作用，使反應(yīng)溫度降低至80℃左右，從而減小副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

d. 精制重結(jié)晶過程：

置于50℃水浴中加熱時加熱時間不宜過長，溫度不宜過高，否則阿司匹林會發(fā)生水解

八、討論、心得

由于酚羥基的O原子與苯環(huán)之間存在著p-π共軛體系，使酚羥基的O原子電子云密度降低，因此其活性較醇羥基弱，所以酚的?；话悴捎悯Ｂ取⑺狒容^強(qiáng)的?；瘎Ｋ狒且粋€強(qiáng)?；瘎蓪Ω鞣N類型的羥基進(jìn)行?；?，反應(yīng)不可逆，反應(yīng)中無水生成，一般需要加入質(zhì)子酸、Lewis酸、有機(jī)堿等作催化劑。在本次實(shí)驗(yàn)中采用了硫酸這種質(zhì)子酸作為催化劑。

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