實(shí)驗(yàn)7-2 阿斯匹林的制備

一、 實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?p>1．了解阿司匹林制備的反應(yīng)原理和實(shí)驗(yàn)方法。

2．通過(guò)阿司匹林制備實(shí)驗(yàn)，初步熟悉有機(jī)化合物的分離、提純等方法。 3．鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操作。

二、實(shí)驗(yàn)原理

水楊酸分子中含羥基（—OH）、羧基（—COOH），具有雙官能團(tuán)。本實(shí)驗(yàn)采用以強(qiáng)酸為硫酸[1]為催化劑，以乙酐為乙?；噭c水楊酸的酚羥基發(fā)生?；饔眯纬甚?。反應(yīng)如下：

M=138.12 M=102.09 M=180.15

引入?；脑噭┙絮；噭?，常用的乙酰化試劑有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本實(shí)驗(yàn)選用經(jīng)濟(jì)合理而反應(yīng)較快的乙酐作?；瘎?。

副反應(yīng)有：

COOH

O —COOH —COOH —C—O— +

—OH —OH —OH

水楊酰水楊酸 COOH OO—COCH3 COOH —COCH3 + —COO— —COOH HO— H +

△ 乙酰水楊酰水楊酸

制備的粗產(chǎn)品不純，除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒(méi)有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。 本實(shí)驗(yàn)用FeCl3檢查產(chǎn)品的純度，此外還可采用測(cè)定熔點(diǎn)的方法檢測(cè)純度。雜質(zhì)中有未反應(yīng)完酚羥基，遇FeCl3呈紫藍(lán)色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCl3，無(wú)顏色變化，則認(rèn)為純度基本達(dá)到要求。

利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來(lái)分離少量不溶性聚合物。

三、實(shí)驗(yàn)試劑

水楊酸2.00g(0.015mol)，乙酸酐5mL(0.053mol)，飽和NaHCO3(aq)，4mol/L鹽酸，濃流酸，冰塊，95%乙醇，蒸餾水，1%FeCl3 。

四、實(shí)驗(yàn)儀器

150mL錐形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL燒杯各一只，加熱器，橡膠塞，溫度計(jì)，玻棒，布氏漏斗，表面皿，藥匙， 50mL量筒，烘箱。

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五、實(shí)驗(yàn)步驟及注意事項(xiàng) 實(shí)驗(yàn)步驟 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)、實(shí)驗(yàn)改進(jìn) 一．乙酰水楊酸制備 （1）稱取水楊酸1.98g于錐形瓶（150mL）；在（1）若用3mL可減少副反應(yīng)發(fā)生，易于通風(fēng)條件下用吸量管取乙酸酐5mL，加入錐形瓶，晶體析出，提高產(chǎn)率。n(水楊酸) :n(乙酸滴入5滴濃流酸，搖動(dòng)使固體全部溶解，蓋上帶酐)=1:2~3較為合適。 玻璃管的膠塞，在事先預(yù)熱的水浴中加熱約濃硫酸作用在于破壞水楊酸分子內(nèi)10-15min[2] 氫鍵，降低反應(yīng)溫度（150℃-160℃）到水浴裝置：500mL燒杯中加100mL水、沸石，用85℃～90℃發(fā)生，避免高溫副反應(yīng)發(fā)生，溫度計(jì)控制85℃-90℃。 提高產(chǎn)品純度、產(chǎn)率。 濃硫酸用量要控制（V<0.2mL）。 附乙酰水楊酸分解溫度：126℃-135℃ 水楊酸與乙酐混合后沒(méi)有及時(shí)加硫酸并 加熱，會(huì)發(fā)生較多副反應(yīng)。 （2）該步攪拌要激烈，否則會(huì)析出塊狀（2）取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移至250mL燒杯并物體，影響后續(xù)實(shí)驗(yàn)。 冷卻至室溫（可能會(huì)沒(méi)有晶析出）。 加入50mL水，同時(shí)劇烈攪拌；冰水中冷卻10min， 晶體完全析出。 （3）準(zhǔn)備干燥、干凈的抽濾瓶，用母液（3）抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn)洗燒杯二至三次，盡量將固體都轉(zhuǎn)移至漏移至表面皿，風(fēng)干。 斗。 二．乙酰水楊酸提純 （1）粗產(chǎn)品置于100mL燒杯中緩慢加入飽和（1）飽和NaHCO3溶液溶解乙酰水楊酸，NaHCO3溶液，產(chǎn)生大量氣體，固體大部分溶解。不溶解水楊酸聚合物，以此提純乙酰水楊共加入約5mL 飽和NaHCO3(aq)攪拌至無(wú)氣體產(chǎn)酸。 生。 （2）用干凈的抽濾瓶抽濾，用5-10mL水洗（可（2）加入鹽酸要滴加，加入過(guò)快會(huì)導(dǎo)致先轉(zhuǎn)移溶液，后洗）。將濾液和洗滌液合并并轉(zhuǎn)析出過(guò)大的晶粒影響干燥。 移至100mL燒杯中，緩緩加入15mL 4mol/L的鹽 酸。邊加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。 （3）用冰水冷卻10min后抽濾，2-3mL冷水洗滌（3）干燥步驟未取得較好方法，烘箱中幾次，抽干。干燥。稱量。 80℃1h以上會(huì)燒焦，本次用55min。 產(chǎn)品秤量：1.57g，理論：2.58g。產(chǎn)率 60.85% （4）產(chǎn)品純度檢驗(yàn)：取幾粒結(jié)晶，加5mL水，（4）為增加水楊酸和乙酰水楊酸在水中滴加1%FeCl3溶液。檢驗(yàn)純度。 溶解度，可加入乙醇少許。

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注釋：

1、參考數(shù)據(jù)： 名 稱 水楊酸 醋酐 O分子量 138 102.09 m.p.或b.p. 158(s) 139.35(l) 水 微 易 醇 易 醚 易 ∞ OHOH溶 乙酰水楊酸 180.17 溶、熱 溶 微 2135(s) 2、注意事項(xiàng) 1）、實(shí)驗(yàn)在通風(fēng)櫥中進(jìn)行，因?yàn)橐宜狒哂袕?qiáng)烈刺激性，并注意不要粘在皮膚上。 OH2）、儀器要全部干燥，藥品也要實(shí)現(xiàn)經(jīng)干燥處理。 3）、醋酐要使用新蒸餾的，收集139~140℃的餾分。長(zhǎng)時(shí)間放置的乙酸酐遇空氣中的水，

容易分解成乙酸。 4）、要按照書(shū)上的順序加樣。否則，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會(huì)被氧化。

O5）、水楊酸和乙酸酐最好的比例為1：2或1：3

6）、本實(shí)驗(yàn)中要注意控制好溫度(85－90℃),否則溫度過(guò)高將增加副產(chǎn)物的生成，如水楊酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。 7）、 將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時(shí)，要充分?jǐn)嚢瑁瑢⒋蟮墓腆w顆粒攪碎， OH以防重結(jié)晶時(shí)不易溶解。

3、思考題

1、反應(yīng)容器為什么要干燥無(wú)水？ 以防止乙酸酐水解轉(zhuǎn)化成乙酸 OCOCH32、為什么用乙酸酐而不用乙酸？

不可以。由于酚存在共軛體系，氧原子上的 電子云向苯環(huán)移動(dòng)，使羥基氧上的電子云密度 降低，導(dǎo)致酚羥基親核能力較弱，進(jìn)攻乙酸羰基碳的能力較弱，所以反應(yīng)很難發(fā) 生。

3、加入濃硫酸的目的是什么？

OH 濃硫酸作為催化劑。 ①水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔?。

CO 水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150～160℃才能生成乙酰水楊酸，

如果加入濃硫酸（或磷酸），氫鍵被破壞，?；饔每稍谳^低溫度下進(jìn)行，OH同時(shí)副產(chǎn)物大大減少。

4、本實(shí)驗(yàn)中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物？

本實(shí)驗(yàn)的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酸酐和聚合物。

COOHO+OHOH

5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢？ 用NaHCO3溶液。

副產(chǎn)物聚合物不能溶于NaHCO3溶液，而乙酰水楊酸中含羧基，能與NaHCO3 溶液反應(yīng)生成可溶性鹽。） 6、水楊酸可以在各步純化過(guò)程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過(guò)程中被除去，如何檢驗(yàn)水楊酸已被除盡？ 利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特點(diǎn)，用幾粒結(jié)晶加入盛有3mL 水的試管中，加入1～2滴1% FeCl3溶液，觀察有無(wú)顏色反應(yīng)（紫色）。

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實(shí)驗(yàn)改進(jìn)的可能方法------堿催化 實(shí)驗(yàn)原理

M=138.12 M=102.09 M=180.15

COOHOH＋(CH3COO)2OCOOHOOCCH3＋CH3COOH （堿催化） 實(shí)驗(yàn)試劑

水楊酸1.00g(0.0072mol)，0.05gNa2CO3 ，乙酸酐0.9mL(0.0095mol)，濃鹽酸，冰塊。 實(shí)驗(yàn)儀器

15×150mm試管， 100mL、 250mL燒杯各一只，布氏漏斗， 溫度計(jì)，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。 實(shí)驗(yàn)原理

M=138.12 M=102.09 M=180.15

COOHOH＋(CH3COO)2OCOOHOOCCH3＋CH3COOH

（堿催化） 實(shí)驗(yàn)試劑

水楊酸1.00g(0.0072mol)，0.05gNa2CO3 ，乙酸酐0.9mL(0.0095mol)，濃鹽酸，冰塊。 實(shí)驗(yàn)儀器

15×150mm試管， 100mL、 250mL燒杯各一只，布氏漏斗，吸量管 溫度計(jì)，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。 實(shí)驗(yàn)步驟

（1）在15×150mm干凈、干燥試管中加入1.00g水楊酸，0.05gNa2CO3 ，在通風(fēng)條件下用吸量管量取0.9mL乙酸酐，一并加入。（為使固體都進(jìn)入試管底部，必須后加乙酸酐） （2）在250mL燒杯水浴加熱，控制80℃-85℃，至溶解后再加熱10min。達(dá)到既定溫度后固體全部溶解，有氣泡生成。事先于100mL燒杯準(zhǔn)備12mL冷水，加入4滴鹽酸（通風(fēng)條件下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā)）

（3）趁熱將試管中反應(yīng)物倒入上述燒杯(操作須迅速，以免固體殘留試管，冷水無(wú)法洗出，影響產(chǎn)率) ，冰水浴10min，至晶體完全析出，抽濾，冷水(每次2-3mL) 洗兩次，壓干。 （4）95℃干燥50min (干燥條件需改進(jìn))，稱量產(chǎn)品m=1.04g

備注:堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比酸催化方案高，理論產(chǎn)量1.3g，產(chǎn)率達(dá)80%。

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生產(chǎn)中相關(guān)的實(shí)驗(yàn)改進(jìn)：

阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝

——新合成法集中于改進(jìn)水楊酸和醋酐的反應(yīng)過(guò)程

阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前，全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已達(dá)5萬(wàn)噸左右，年產(chǎn)片劑1000多億片。多年來(lái)，阿司匹林一直是我國(guó)解熱鎮(zhèn)痛藥的支柱產(chǎn)品之一，年產(chǎn)量達(dá)1萬(wàn)多噸；也是我國(guó)醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn)品，2005年的出口量為7522噸，出口金額達(dá)到2055萬(wàn)美元。

經(jīng)過(guò)幾十年的生產(chǎn)實(shí)踐，阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了一套十分成熟的工藝：以苯酚為原料，經(jīng)過(guò)和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐－醋酸法，將水楊酸和醋酐進(jìn)行?；磻?yīng)，最終得到乙酰水楊酸，即阿司匹林。多年來(lái)，這條生產(chǎn)工藝基本沒(méi)有什么變化。由于該工藝不復(fù)雜，收率、成本等也較為理想，國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)幾十年來(lái)基本都按照這條工藝路線進(jìn)行生產(chǎn)，國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)廠商對(duì)其進(jìn)一步深入研究的工作做得不多，這方面的專利以及研究論文也較為少見(jiàn)。

進(jìn)入21世紀(jì)后，在新的形勢(shì)下，由于對(duì)綠色、環(huán)保、節(jié)能等的重視程度提高，業(yè)界對(duì)阿司匹林幾十年來(lái)沿用的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了重新審視。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外阿司匹林工藝研究漸趨活躍，相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見(jiàn)到，老產(chǎn)品正在期待工藝創(chuàng)新。

在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過(guò)程需要加熱，使反應(yīng)在80℃～90℃溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為兩小時(shí)左右，耗能較大，成本增加。因而，近幾年的研究將重點(diǎn)主要集中在水楊酸和醋酐的反應(yīng)過(guò)程，通過(guò)添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更容易進(jìn)行，時(shí)間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更好。對(duì)此，國(guó)內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問(wèn)世。

美國(guó)專利局2001年8月公開(kāi)了Handal－Vega等人的“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn)合成方法”的發(fā)明專利。該專利提出了一個(gè)水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅，得到一種乙酰水楊酸和醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為2％游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，屬于放熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無(wú)污染物，不需要排放殘?jiān)?，也不需要任何有機(jī)溶劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。因產(chǎn)物是固體，合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔料混合壓片，制成阿司匹林片。

近三四年來(lái)，我國(guó)一些大專院校、科研單位也對(duì)阿司匹林生產(chǎn)工藝進(jìn)行了深入研究和探索，發(fā)表了不少研究論文。

肖新榮等人在《精細(xì)化工中間體》雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，在水楊酸乙酸

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酐反應(yīng)合成阿司匹林中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時(shí)間約為40分鐘，反應(yīng)溫度為80℃～90℃，收率約為86.7％。硫酸氫鈉為一種價(jià)廉易得、使用安全的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好，因其難溶于有機(jī)溶劑，易于分離回收重用。

丁健樺等人在《東華理工學(xué)院學(xué)報(bào)》上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，回流溫度為85℃，產(chǎn)率為72.6％。該催化劑效果好，不污染環(huán)境，且方法簡(jiǎn)單，快速無(wú)污染，產(chǎn)品質(zhì)量好。

隆金橋等人在《廣西右江民族師專學(xué)報(bào)》上撰文提出，采用磷酸二氫鈉為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的10.5％，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘，反應(yīng)溫度為75℃，收率約達(dá)76％，產(chǎn)品純度好。催化劑在反應(yīng)過(guò)程中保持固狀，易與產(chǎn)物分離，易回收。

王貴全等人在《化學(xué)工程師》雜志上撰文提出，以酸活化膨潤(rùn)土為催化劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為85℃～90℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～1小時(shí)，催化劑用量為5％水楊酸投料量，收率約為90.44％。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備，不污染環(huán)境，后處理方便。

陳洪等人在《化學(xué)世界》刊物上撰文提出，維生素C是合成阿司匹林有效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡(jiǎn)單、無(wú)須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán)境無(wú)污染等特點(diǎn)，且價(jià)廉易得。

唐寶華等人在《河北化工》雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料，采用無(wú)水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng)O-酰化反應(yīng)合成阿司匹林，反應(yīng)中輔以微波輻射。在比較了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對(duì)目標(biāo)化合物合成的影響后，他們得出結(jié)論：微波合成法具有操作簡(jiǎn)單、時(shí)間短、對(duì)環(huán)境和設(shè)備影響小、產(chǎn)品質(zhì)量好、符合綠色化學(xué)合成的要求等優(yōu)點(diǎn)。

冉曉燕在《貴州教育學(xué)院學(xué)報(bào)》雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料，無(wú)水乙酸鈉作為催化劑，微波輻射快速合成阿司匹林。并從實(shí)驗(yàn)中得出了最佳合成工藝條件:水楊酸與乙酸酐的摩爾比為1∶2.0，微波功率為200瓦，輻射時(shí)間為50秒，催化劑用量與水楊酸質(zhì)量比為1∶20，產(chǎn)率可達(dá)93.5%(重結(jié)晶后產(chǎn)品收率可達(dá)90.2%)。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，阿司匹林的生產(chǎn)工藝也會(huì)不斷更新，將會(huì)變得更趨理想，更趨完美。當(dāng)然，一條工藝路線要能真正實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，還需經(jīng)過(guò)實(shí)踐的檢驗(yàn)。

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